Trong phim, Daniel Radcliffe vào vai tỷ phú Fairfax - một kẻ lập dị kiêm tội phạm quốc tế. Gã nhà giàu này tin rằng tác giả Loretta Sage (Sandra Bullock) của tiểu thuyết tình cảm phiêu lưu The Lost City of D thực chất có thể giúp hắn giải đáp câu hỏi về khó báu ẩn giấu ngoài đời thực, hệt như những gì đã diễn ra trong truyện. Fairfax quyết tâm bắt cóc 'chị đẹp' Loretta - vốn là một chị gái thành phố không biết tới rừng rú là gì. Hắn đưa cô tới hòn đảo xa xôi, hòng tìm cho ra thành phố đã mất.
Trong Thành phố mất tích, Channing Tatum vào vai chính là người mẫu Alan, một 'city boi' chính hiệu. Đứng trước cảnh người đẹp bị bắt cóc, Alan đóng vali lên đường giải cứu. Thêm vào đó, một trong những lý do khiến kế hoạch của tỷ phú Fairfax bị gián đoạn là sự có mặt của nhân vật do Brad Pitt thủ vai - huấn luyện viên thể hình cá nhân của anh chàng người mẫu Alan, và cũng từng hoạt động trong lực lượng đặc biệt.
Câu chuyện hậu trường về vai khách mời của Brad Pitt cũng thú vị không kém. Số là sau khi Sandra Bullock đóng vai khách mời trong Bullet Train – phim hành động mà Pitt đóng chính, cô đã nảy ra ý tưởng mời anh một vai cameo trong Thành phố mất tích.
Mặc dù Channing Tatum là một diễn viên hạng A tại Hollywood nhưng được đóng chung cùng một ngôi sao kỳ cựu như Brad Pitt vẫn là vinh dự lớn. Nam diễn viên chia sẻ: “Anh ấy tới và đóng một vai như được đo ni đóng giày, một cách toàn tâm toàn ý cho vai diễn. Tôi từng gặp anh ấy nhưng được làm việc chung là cả một trải nghiệm vô cùng khác biệt. Tôi không thể tập trung được”.