Phim nói về hành trình của một nhóm người cùng nhau sinh tồn và cố gắng thoát khỏi sự truy đuổi của xác sống để đến chuyến phà cuối cùng tại một cù lao trên vùng hạ lưu sông Mekong khi đại dịch xác sống bùng nổ. Công - một thầy thuốc Đông y nhưng đã mất đi niềm tin vào tình người, quyết định đưa cha mình và con gái tìm đường rời đi. Trong quá trình chạy trốn, họ thất lạc nhau.
Công hoang mang đi tìm đứa con gái rồi vô tình gặp được một gia đình hiền lành, hai chàng trai ma lanh, đôi bạn trẻ lương thiện và một người đàn ông có trái tim dũng cảm. Họ cùng nhau hợp sức thành một nhóm chống trả để giành giật sự sống. Đúng lúc này, sự tị hiềm, tham lam, ích kỷ của lòng người nảy sinh và lại đẩy họ vào những thử thách sống còn.
Mở đầu teaser, Cù lao xác sống đưa khán giả bước vào những phút giây nghẹt thở thông qua cuộc chạy trốn của người dân khỏi sự truy đuổi của hàng trăm ngàn xác sống. Theo đạo diễn Nguyễn Thành Nam, câu chuyện trong phim bắt nguồn từ một căn bệnh dịch lạ bất ngờ xuất hiện từ thượng nguồn sông Mekong và phá vỡ toàn bộ sự yên bình, xinh đẹp của vùng đất cù lao miền Tây Nam Bộ. Người dân buộc lòng phải tự đứng dậy để giành giật sự sống của mình cũng như tìm cách chạy đến bến phà đón chuyến tàu cuối rời đi.
Điểm cộng lớn dành cho những hình ảnh đầu tiên đến từ Cù lao xác sống là những khung hình tràn ngập zombie được đầu tư tỉ mỉ về vẻ ngoài, cách đi đứng lẫn không khí ma mị. Dẫu chỉ là teaser, nhưng nhịp phim với sự cộng hưởng của âm thanh dồn dập cũng phần nào khắc họa cuộc sống trong đại dịch nhằm bật lên nỗi sợ, sự hy sinh mang lại nhiều yếu tố hồi hộp cho người xem.